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细胞免疫疗法的现状与挑战
仍未满足的临床需求90%以上肿瘤为细胞疗法未突破的实体瘤

> 当前CAR-T细胞治疗实体瘤的核心策略在于，寻找实体瘤独有的靶点，但合适的靶点十分有限。并且此策略无法解决T细胞肿瘤浸润困难及抵抗免疫抑制微环境等问题。

> 科济生物：Claudin 18.2 CAR-T，最终临床一期数据于2024年6月ASCO会议上发表，ORR 37.8%，mPFS 4.4m。


> 2017年首款CAR-T产品Kymriah上市后，多个产品相继上市，证明在血液肿瘤的显著效果。
> 吉利德Yescarta 2022年销售收入11.6亿美元，同比增长66.9%，成为首款年销售额超10亿美元的CAR-T产品。
> 传奇生物2023年BCMA CAR-T收入超过5亿美元。

CAR-T在血液瘤的突破效果提示了细胞治疗在肿瘤治疗领域的巨大前景
CAR-T疗法在血液瘤效果明显，但在实体瘤效果不佳，目前尚无上市产品

PD-1抗体等免疫检查点抑制剂仅对小部分实体瘤有效（ORR~30%, CR~2.5%）

关键科学问题：
如何打破实体瘤免疫抑制微环境？ 

肿瘤免疫抑制微环境限制免疫治疗疗效
人体实验的伦理问题；
动物的免疫系统与人类有明显的区别；
基于动物模型开发的免疫治疗手段，在临床实验中多数以失败告终；
CAR-T在免疫缺陷鼠里有效杀灭实体肿瘤，但在临床实验中疗效有限。
挑战: 缺乏临床相关的实体肿瘤模型
免疫系统人源化鼠
构建免疫系统人源化小鼠模型 (Hu-mice)

>  正常的T和B细胞功能
>  异体免疫排斥和免疫监督
Cell Stem Cell, 2014
Cell Stem Cell, 2015


创建Hu-mice实体瘤模型，具有免疫抑制微环境
Cell, 2020
挑战: 缺乏临床相关的实体肿瘤模型